近日，美国传染性疾病领域著名杂志The Journal of infectious diseases（5 Year-IF：6.020）以及Nature旗下期刊Scientific Reports (IF：5.078)均以“长文”（Article）形式分别发表了我校动物医学学院邓旭明课题组的研究论文《Fisetin Inhibits Listeria monocytogenes Virulence by Interfering with the Oligomerization of Listeriolysin O》(链接：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25231018 )和《Novel inhibitor discovery and the conformational analysis of inhibitors of listeriolysin O via protein-ligand modeling》(链接：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25749652 )。这是邓旭明课题组在The Journal of infectious diseases上发表的第二篇新抗感染策略（即抗毒力策略）研究方面的论文，也首次被该杂志选为封面。
单增李斯特菌是临床上重要的人兽共患胞内寄生菌，是研究病原菌与宿主相互作用的模式病原菌。单增李斯特菌食源性疾病爆发（如2011年美国单增李斯特菌食源性疾病爆发）已成为食品污染和召回事件的原因之一，严重威胁公众健康。耐药性单增李斯特菌的不断出现以及现有抗生素细胞膜渗透力低等因素限制了单增李斯特菌的临床治疗。单增李斯特菌被宿主细胞内化后，其分泌的溶血素可裂解吞噬泡，使得吞噬泡内的细菌逃逸至细胞质中而避免免疫攻击，因此溶血素是抗单增李斯特菌毒力药物研发最具希望的靶标之一。中药是抗感染的传统药物，然而其抑菌或杀菌能力较低，并且在体内血浆浓度一般达不到有效的抑菌或杀菌浓度，提示中药可能是通过非抑菌或杀菌机制来发挥抗感染作用。
为此，邓旭明课题组通过建立单增李斯特菌溶血素抑制剂筛选平台，在国内外首次发现无抗菌活性的漆黄素可直接抑制单增李斯特杆菌溶血素（LLO）成孔活性，显著降低吞噬泡内细菌的逃逸而协助细胞对细菌的裂解（吞噬泡内细菌逃逸至细胞质中主要由LLO介导，也是单增李斯特杆菌逃避免疫攻击的关键性步骤）。在动物感染模型中，漆黄素可明显降低感染小鼠的致死率，显著缓解靶器官（肝脏和脾脏）的病理性损伤和炎症反应。计算生物学实验进一步揭示了漆黄素抗LLO成孔活性机制，结果表明漆黄素可直接结合于LLO第四结构域（LLO分为四个结构域，其中第四结构域中含有Loop1、Loop2和Loop3三个自由摆动的Loop）中的Loop2和Loop3，“拉长”了Loop1和Loop2之间的距离，抑制了LLO和生物膜上的胆固醇（LLO的Loop1和Loop2与胆固醇结合后才表现出其成孔活性）结合而降低其成孔活性。点突变等实验验证了上述计算结果的正确性。研究论文《Fisetin Inhibits Listeria monocytogenes Virulence by Interfering with the Oligomerization of Listeriolysin O》被杂志The Journal of infectious diseases选为封面，同时该杂志还专门配发了题为“Old war, new battle, new fighters!”的特邀评论（链接：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25231016 ）。认为该研究开启了一个具有巨大潜力的新的抗感染模式。
另外，邓旭明课题组还发现一些以吡喃环为母核结构的黄酮类化合物（杨梅黄酮、桑色素、黄芩素、白杨素和柚皮素），虽然其结构相差不大，但是抗LLO成孔活性相差较大。研究组从构效关系方面分析了这些天然化合物潜在的差异性抑制作用。结果发现上述化合物与漆黄素抗LLO活性机制相似，但是抑制剂分子中的吡喃环C1-C2为双键时，其抑制活性明显增强。该研究成果《Novel inhibitor discovery and the conformational analysis of inhibitors of listeriolysin O via protein-ligand modeling》发表于Nature旗下期刊Scientific Reports。
上述研究为阐明中药抗感染机制研究提供重要的实验依据，同时也为以溶血素为潜在靶标的抗毒力新药研发奠定了基础。研究主要由博士生王建锋和邱家章、硕士生周旋和刘水完成；动物医学学院邓旭明教授和军需科技学院牛效迪教授为通讯作者。该研究受到973计划（项目号：2013CB127205）、国家重点自然科学基金（项目号：31130053）和863计划（项目号：2012AA020303）的资助。
